이식편대 숙주질환 줄기세포 치료제

[KFRM 푸름이야기] 제13회: 이식편대 숙주질환 치료에 새로운 희망으로서의 진화 중인 (consistently-developing) MSC

(글: ㈜아피셀테라퓨틱스 최승현 연구실장)

MSC는 무엇일까요?

비교적 ‘줄기세포’라는 단어는 친숙하지만, MSC에 대해서는 생소할 것입니다. MSC는 줄기세포 중 하나로 1966년 Fredstein 교수팀에 의해 골수에서 처음 발견되었습니다. 이 세포는 부착하는 형태의 세포로 섬유아세포와 같은 방추형의 모양을 가지고 있고, 집락 (colony)을 형성하는 특성과 골세포로 분화하는 능력을 가지고 있다고 알려졌습니다. 하지만 발견 당시만 해도 이 세포를 줄기세포, 즉 MSC로 명명하지는 않았습니다. 꽤 많은 시간이 지난 1991년에 미국의 Arnold I. Caplan 교수는 이런 특징을 갖는 세포를 MSC라고 명명하였고, 다양한 연구를 진행하여 현재 ‘MSC의 아버지’라고 불리고 있습니다. MSC라는 용어는 시대를 거듭하여 현재 “중간엽 줄기세포 (mesenchymal stem cell)”, “중간엽 기질 세포 (mesenchymal stromal cell)”, 또는 “의약 신호 세포 (medicinal signaling cell)”등과 같은 용어로 불리고 있으며, 통칭 MSC로 명명하고 있습니다.

줄기세포인 MSC는 인체를 구성하는 세포로 전환되는 ‘분화능’을 가지고 있습니다. 이에 MSC를 확인하는 특성분석 방법으로 체외에서 분화를 유도한 후, 골세포, 연골세포 및 지방세포로 분화되는지 확인하는 방법을 이용하여 특성을 분석하기도 합니다. MSC의 가장 중요한 역할은 사이토카인 (세포가 분비하는 저분자량의 단백질로 세포 신호전달에 중요한 영향을 미침) 분비를 통해, 활성화된 면역세포를 조절하고, 손상된 조직의 미세환경을 조절하여 조직이 건강한 상태를 유지할 수 있도록 하는 것입니다.

1995년 미국의 Hillard Lazarus와 Arnold I. Caplan 교수팀이 세계 최초로 MSC를 이용한 임상시험을 시작하였고, 약 30년이 지난 지금 1,000여건이 넘는 임상시험을 통하여 치료제로서의 개발 가능성을 확인하여 연구를 지속하고 있습니다.

이식 환자들은 면역 거부 반응으로 많은 어려움을 겪습니다.

우리 몸은 원래 자기 것이 아닌 외부 물질에 대해 면역세포가 활성화되어 면역반응에 따라 외부 물질을 제거하는 반응을 일으키게 되는데, 이를 면역거부 반응이라고 합니다. 이는 장기 이식 환자나 조혈모세포 (혈액 생성의 기원이 되는 줄기세포) 및 수혈을 받은 환자에게서 나타나는 반응이며 인체에 들어온 물질을 침입자로 여겨 공격하는 현상입니다.

장기 이식 환자의 면역세포가 이식받은 장기를 공격하는 면역 거부 반응이 일어나게 되고, 조혈모세포를 이식받은 환자는 이식된 조혈모세포에 존재하는 T 세포에 의해 환자 자신의 장기를 공격하는 면역반응이 일어나는데 이를 이식편대 숙주질환이라고 이야기합니다.

치료제 개발 기술의 비약적인 발전에도 불구하고 이식편대 숙주질환을 근본적으로 치료할 방법은 없지만 면역반응을 일으키는 면역세포의 기능을 조절하여 증상을 완화할 수는 있습니다. 이식편대 숙주질환 환자에게는 가장 먼저 스테로이드라는 면역 억제제를 이용한 치료 방법이 사용되고 있습니다. 하지만, 장기간 스테로이드를 사용할 경우, 부작용의 빈도가 높아질 뿐만 아니라, 스테로이드에 반응을 보이지 않는 스테로이드 불응성 급성 이식편대 숙주질환이 발생하게 됩니다. 스테로이드 불응성 이식편대 숙주질환 환자의 경우 사망률이 약 70% 정도로 알려져 있고, 지금까지 기대할만한 치료 반응을 보이는 치료제는 없었습니다.

MSC는 스테로이드 불응성 이식편대 숙주질환 환자들에게 새로운 치료 가능성을 제시하고 있습니다.

최근 FDA의 첫 MSC 치료제로 라이온실 (Ryoncil, 메소블라스트)이 허가를 받을 것으로 예상하였으나, FDA가 추가 임상을 요구하여 사실상 허가가 불발된 사례가 있었습니다. 그러나 노바티스에서 합성 의약품으로 개발된 자카피 (Jakafi, 이노사이트社 개발)가 FDA에 허가를 받음으로써 스테로이드 불응성 이식편대 숙주질환 환자를 대상으로 개발하고 있는 MSC 치료제에 새로운 지각 변동을 불러일으키고 있습니다.

그렇다면, 스테로이드 불응성 이식편대 숙주질환 환자를 대상으로 한 MSC 치료제는 어떻게 개발되어야 할지 알아보겠습니다.

이식편대 숙주질환 치료제로 MSC의 장점은 무엇일까요?

1) 다양한 임상시험을 통해 증명된 안전성:

앞서 이야기 한 바와 같이 1995년 처음 MSC를 이용한 임상시험 시행 이후, MSC를 이용한 다양한 임상시험이 진행되어 왔습니다. 아마 현재까지 MSC 치료제만큼 많은 임상시험이 진행된 줄기세포 치료제는 없을 것입니다. 이런 다양한 임상시험을 통해 MSC는 환자의 몸에 이식된 후에도 안전하게 치료 효과를 나타낼 수 있는 안전성이 입증된 줄기세포 치료제 자원(source)임이 증명되었습니다.

2) 면역 회피 기능을 통한 면역 거부반응 안전성:

자신이 아닌 다른 사람에게서 추출하여 이식된 세포는 체내의 면역 시스템에 의해 외부 침입자로 인식하여 제거되게 됩니다. 면역 거부 반응 역시 이러한 면역 반응에 의해 일어나는 질환입니다. MSC는 사이토카인을 분비하여 외부 침입자를 인식하고 활성화된 면역 세포를 억제함으로써 면역 반응을 회피할 수 있습니다. 이런 기능들은 MSC가 다른 사람들의 몸에서 분리 및 추출하여 이식할 수 있는 치료제인 동종 치료제로 개발할 수 있는 근거가 됩니다.

3) 체내 면역 세포의 활성 조절을 담당하는 조절자:

위에서도 언급한 내용과 같이 MSC는 사이토카인을 분비하여 세포의 활성을 조절하는 역할을 합니다. MSC에서 분비되는 다양한 사이토카인은 T 세포에 작용하여 T 세포의 활성을 억제할 뿐만 아니라, 이런 T 세포의 활성을 조절할 수 있는 조절 (regulatory) T 세포의 활성 조절에도 중요한 역할을 한다고 알려져 있습니다. 스테로이드 불응성 이식편대 숙주질환은 이식 받은 공여자의 조혈모세포의 T 세포의 활성에 의해 나타나는 면역 질환입니다. 공여자의 T 세포 활성을 조절할 경우 이식편대 숙주질환을 치료할 수 있습니다. 또한, MSC에서 분비되는 사이토카인은 면역체계의 항상성 조절에도 중요한 역할을 담당하여 환자 체내의 면역 세포의 미세 환경을 조절하고 면역 항상성을 향상하는데 중요한 역할을 합니다.

자카피: 새로운 강자의 등장, 그러나 아직도 부족한 장기 생존률 개선

근본적인 치료제가 없었던 스테로이드 불응성 이식편대 숙주질환 환자에게 2019년 이노사이트(Inocyte Corporation)에서 개발한 합성 의약품인 ‘자카피’가 미국 FDA에서 시판이 허가되어 희망의 메시지로 전달되었습니다. 이것은 기존 MSC 치료제 개발 회사들에게 또 하나의 넘어야 할 산과 같이 다가왔습니다. 자카피는 다양한 임상시험을 통해 기존 스테로이드 불응성 이식편대 숙주질환 환자의 표준 치료법과 비교하여 약물 투여 후 28일째 전체 환자 치료 효과 반응 비율이 60%를 넘는 효과를 보여주었습니다. 이는 표준 치료법의 전체 반응 비율인 30% 대비 월등한 효능을 나타낸 수치입니다.

그렇다면, MSC 치료제는 자카피 대비 치료 효과가 낮을까요? 그렇지 않습니다. 물론 직접적인 임상시험의 비교를 진행한 결과는 보고된 바 없지만, MSC 치료제를 개발하고 있는 임상시험 결과를 간접적으로 비교한 결과 자카피 대비 MSC 치료제의 치료 효과는 절대로 낮지 않습니다.

MSC 치료제의 치료 효과 반응 비율은 메소블라스트의 ‘라이온실’의 경우 28일 경과 후 70%이며, 독일의 Medac에서 개발하고 있는 ‘옵니틱스’는 82%, 호주의 Cynata에서 개발하고 있는 차세대 MSC 치료제인 “CYP-001”은 73%로 자카피와 비교해도 치료 효과가 떨어지지 않습니다.

오히려 MSC 치료제를 투여받은 환자들을 대상으로 치료 후 1년이 경과한 시점에서 장기 생존률을 비교한 결과, 자카피의 경우 전체 환자군의 38% 생존률을 보여준 반면, 라이온실은 51%, 옵니틱스는 58%, CYP-001은 60%의 장기 생존률 개선 효과를 확인할 수 있어, MSC 치료제가 스테로이드 불응성 이식편대 숙주질환 환자 생존률 개선에 더 높은 효과를 보여줄 수 있을 것으로 기대하고 있습니다. (그림 1)

MSC의 진화: MSC 치료제는 어떻게 개발되어야 할까요?

자카피라는 치료제 개발을 통하여 이식편대 숙주질환 환자들과 그 가족들에게 희망을 안겨준 것은 확실합니다. 하지만, 치료제 개발에 반드시 개선되어야 할 과제는 장기 생존률 개선 효과입니다.

이런 상황에서 MSC 치료제의 선두 그룹에서 보여준 임상시험은 MSC 치료제가 이식편대 숙주질환 환자의 장기 생존률 개선 효과를 가져올 수 있다는 긍정적인 신호를 보여주어 환자들에게 새로운 희망을 줄 수 있을 것으로 생각하였습니다.

그러나 FDA의 첫 MSC 치료제로 시판 허가를 기대하였던 메소블라스트의 라이온실은 2023년 8월, 2번째 FDA 허가 도전에도 불구하고 추가적인 임상시험을 요청받아 사실상 FDA 승인에 대한 고배를 마시게 되었습니다.

최근 개최된 국제 세포 유전자 치료 학회 (International Society of Cell & Gene Therapy; ISCT)의 연래 학술대회에서는 MSC 치료제가 나아가야 할 방향에 대하여 아피셀테라퓨틱스를 포함한 많은 연구자들이 참석하여 열띤 토론을 진행하였습니다. 질환으로 고통받는 환자들에게 MSC 치료제가 도움을 주기 위해 어떤 진화를 거쳐야 할까요?

1) 만능줄기세포 유래 MSC: 공여자 다양성 극복을 위한 새로운 대안

라이온실의 첫 FDA 허가 보류 상황에서 제기되었던 특이사항들은 ‘공여자의 다양성에 따른 의약품 제조 단위별 일관된 품질을 보장할 수 있는가?’ 였습니다. 라이온실은 성체 조직에서 유래된 MSC 치료제로 건강한 성인의 골수에서 추출한 MSC를 이용하여 개발한 치료제입니다. MSC 치료제는 플라스틱 배양기에 부착한 후 증식한 뒤에 회수 과정을 거치게 되는데 이 과정을 반복하여 세포 수를 늘려나가며 치료제로 제조합니다. 이런 세포 수를 늘려나가는 과정을 계대 배양이라고 하며, 성체 조직 유래 MSC의 경우 체외 계대 배양 횟수가 매우 제한적입니다. 제한된 계대 배양 횟수로 인해 많은 MSC 치료제를 제조하는데 한계가 있어 치료제 개발 시 여러 명의 공여자가 필요하게 됩니다. 이 과정에서 공여자들마다 세포의 특징들이 조금씩 다르기 때문에 이로 인해 일관된 품질의 MSC 치료제를 생산하는 것에 한계가 있습니다.

호주의 Cynata는 공여자 다양성 한계를 극복하기 위하여 만능줄기세포인 유도만능줄기세포에서 분화된 MSC를 이용하여 치료제를 개발하고 있습니다. 만능줄기세포에서 분화된 MSC는 성체 조직에서 추출한 MSC 대비 더 많고, 더 길게 계대 배양을 할 수 있으므로, 한 명의 공여자로부터 생산할 수 있는 MSC 치료제의 양이 성체 조직 유래 MSC 대비 더 많은 장점이 있습니다. 따라서, 만능줄기세포 유래 MSC는 기존 성체 조직 유래 MSC 치료제가 갖는 공여자 다양성을 극복할 수 있는 새로운 치료제 자원으로 주목받고 있습니다.

2) CAR-T 치료제의 교훈: 유전자 도입을 통한 MSC의 기능 강화

2017년 노바티스는 T 세포에 암세포를 특이적으로 인식할 수 있도록 키메라 항원 수용체 (Chimeric Antigen Receptor; CAR)라고 하는 항체와 유사한 역할을 할 수 있는 CAR 유전자를 도입한 세포치료제인 CAR-T 치료제 “킴리아”를 개발하였습니다. CAR-T 치료제는 T 세포의 살상 기능을 이용하여 암세포를 표적할 수 있는 CAR 유전자를 도입하고, 이를 통해 T 세포의 치료 효과를 극대화하였습니다.

실제 난치성 및 재발성 급성 림프구 백혈병을 진단받은 환자를 대상으로 임상시험을 진행한 결과, 전체 환자 중 83%가 완치되는 기적적인 효력을 발휘하는 결과를 보여주었습니다.

만약, MSC 치료제도 CAR-T와 같이 특정 항원에 결합할 수 있는 항체와 같은 단백질 분자를 유전자로 도입할 경우, MSC 치료제가 가지고 있는 내재적인 치료 효능뿐만 아니라, 유전자를 도입함으로써 시너지효과를 통한 치료 효능을 높일 수 있을 것입니다. 더불어, 그동안 지속적으로 제기되었던 MSC 치료제의 명확한 치료 기전을 설명할 수 있음으로써 허가 시 규제 기관의 눈높이를 맞출 수 있을 것으로 기대할 수 있습니다.

3) MSC 치료제 바이오 마커 발굴

현재까지 개발된 치료제들이 모든 사람들에게 100% 동일한 치료 효과를 나타내지 않습니다. 이는 개인마다 게놈이 다르며, 질병의 상태가 다르기 때문입니다. 환자들마다 약물에 의해 치료 효과를 나타내는 지표를 반응률이라고 합니다. 질병의 상태나 환자에게서 약물에 대한 반응을 예측할 수 있는 지표를 바이오마커라고 표현하는데, MSC 치료제 역시 치료 효과를 극대화하기 위해서는 MSC 치료제에 반응을 보이는 환자군을 선별할 수 있는 바이오마커를 발굴해야 합니다.

실제 MSC 치료제의 경우 이식편대 숙주질환 환자의 치료 효과 반응률은 약 50% 정도로 알려져 있습니다. 이는 환자의 체내 염증 환경, 그리고 연령에 따라서 MSC 치료제의 반응률이 다르기 때문입니다. MSC 치료제 역시 MSC에 반응하는 환자들에 대한 바이오마커를 발굴하여 임상시험 디자인에 적용하고, 나아가 MSC 치료제의 치료 효과를 확인할 수 있도록 분자생물학적 분석 기법들과 연계하여 개발한다면, MSC 치료제에 대한 치료 효과를 높일 수 있을 뿐만 아니라, 더 나아가서는 환자가 부담해야 하는 의료비용 및 건강보험에 대한 재정적 부담을 최소화할 수 있을 것입니다.

4) MSC 치료제의 적응증 확장: 다양한 투여 루트 확보

MSC 치료제뿐만 아니라 다른 세포 치료제들은 투여하는 경로에 따라 세포가 분포하는 인체 내 장기가 달라지게 되고, 분포하는 양상에 따라 치료 효과 또한 달라지게 됩니다. 가장 흔히 연구되고 있는 정맥 내 투여 방법 (intravenous injection)의 경우, 투여된 대부분의 세포들이 폐에 분포하게 되는데 이를 ‘first pass effect’라고 합니다. 이는 환자 몸 전체에 질환을 나타내는 전신성 질환에서는 부적합할 수 있어 질환마다 치료 효과를 높이기 위한 다양한 투여 방법의 개발이 필요합니다.

MSC 치료제는 1,000여건이 넘는 임상시험을 통해 다양한 질환에 적용이 가능함을 이미 확인하였습니다. 이런 적용 가능성을 바탕으로 질환마다 특이적인 투여 방법을 개발한다면 MSC 치료제를 이용한 다양한 질환을 극복할 수 있는 가능성을 높일 수 있을 것입니다. (그림 2)

지금까지 스테로이드 불응성 이식편대 숙주질환을 대상으로 한 MSC 치료제 개발에 대해 알아보았습니다. MSC 치료제는 무너진 환자의 면역 시스템의 항상성을 조절할 수 있는 조절자로써 치료제로의 개발 가치가 높다는 것은 분명한 사실입니다.

비록, 현재 이식편대 숙주질환 극복을 위한 MSC 치료제 개발에 넘어야 할 산들이 많은 것도 사실이지만, 오늘도 MSC 치료제는 진화를 거듭하고 있습니다. 앞으로 다른 형태로 진화된 MSC 치료제를 통해 더 많은 환자의 삶에 새로운 희망의 빛이 비치길 희망하며 개발자들은 치료제 개발이라고 하는 긴 항해를 이어가고 있습니다.

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