탯줄 유래 동종 골모세포를 이용한 대퇴골두 골괴사 세포치료제 개발 현황

[KFRM 푸름이야기] 제16회: 희귀질환 대퇴골두 골괴사 세포치료제 임상 1상을 마치고

글: ㈜세포바이오 박현숙 대표

삶의 질 향상을 위해 근골격계 질환의 예방과 치료는 중요합니다.

작년 한 해 국민 건강보험이 적용되었던 질병 중 1/3이 근골격계 질환이었습니다. 현재 건강검진은 주로 암, 심혈관, 소화기 질환에 중점을 두고 있어 근골격계 질환은 미비한 편입니다. 이런 이유로 예방이 어려워 매년 이 질환으로 인한 환자 수는 늘어가고 있습니다. 따라서 근골격계 질환에 대한 예방과 치료는 중요하며, 이를 통해 삶의 질을 향상시킬 수 있습니다.

뼈 질환 중에서도 대다수를 차지하는 골절은 일반적으로 수술이나 자연적인 치유로 충분히 회복될 수 있는 질병입니다. 그러나 여전히 해결되지 않은 과제로는, 손상 범위가 크거나(Critical-sized bone defect, CSBD) 인체 내의 염증, 당뇨와 같은 질병으로 인해 재생이 어려워지는 경우 등이 있습니다. 이런 경우를 불유합(nonuion) 혹은 지연유합(delayed)이라고 하며, 이는 전체 골절 중 각각 5%, 10%에 해당됩니다. 골질환에서 또 다른 미해결 과제로는 무혈성 괴사와 척추유합이 있습니다.

줄기세포치료제 전문 기업인 ㈜세포바이오는 치료 수요가 큰 근골격계 질환 중 뼈 질환을 치료하는 세포치료제를 개발하고 있습니다.

미국에서는 매년 약 550만 건의 골절이 발생하며 이로 인해 골질환에 대한 비용이 많이 들어가고 있습니다. 특히 골대체재 사용이 50만 건에 이르고 있어 시장규모가 크게 늘어나고 있는 상황입니다. 이 분야에서는 주로 조직공학 연구가 중요하며 골대체재, 골유도제(Bone Morphogenic Protein), 그리고 의료기의 개발이 활발하게 이루어지고 있습니다. 최근 성장하고 있는 기업 중에서는 Medtronic과 DePuy Synthes가 주목받고 있으며, 이들 기업은 매년 약 30조 원의 매출을 기록하고 있습니다.

우리는 세포배양에 특화된 기업으로, 세포의 성장과 분화(자신의 운명을 결정하는 것)에 cytokine이나 성장인자와 같은 화학적 신호(chemical cue) 외에 물리적 신호 (physical cue)가 중요하다는 것에 깊은 관심을 기울여 왔습니다. 특허 등록된 3차원적인 3D CEFO 배양 기술을 활용하여 배아줄기세포, 성체중간엽줄기세포, 피부세포를 생체와 유사한 3차원적인 환경에서 배양하여 피부모델을 만들어냈습니다. 또한 특허 등록된 3D CEFO골분화 기술을 사용하여 줄기세포를 골모전구세포로 분화시키고, 이를 골세포 치료제로 개발하였습니다(23.10.25 NET204호 인증).

줄기세포를 3D CEFO 골분화 조건에서 3일간 배양하면 RUNX2+, ColIA+, Bone sialoprotein+, Osteocalcin+인 골형성세포(bone-forming cells)인 CF-M801로 분화합니다. 이 기술은 공여자와 조직이 달라도 거의 영향을 받지 않고 일정하게 줄기세포의 골분화를 유도합니다. 이렇게 분화한 세포는 초기 단계의 골모전구세포에서 스스로 더 많은 양의 혈관 형성 유도인자를 분비하여 세계 최고의 세포치료제 전문기업인 Lonza에서 확립한 골막의 골모세포보다 초기 단계의 세포로 골재생에 더 최적화되어 있습니다.

대퇴골두 골괴사치료에 CF-M801을 적용했습니다.

대퇴골두 골괴사는 우리나라에서 한 해 1,000-2,000명 정도의 사람들에게 발생하는 희귀질병(개발단계 희귀의약품 2022년 7.18.지정)입니다. 이 질병은 대퇴골두에 피가 통하지 않아 뼈세포가 죽어가는 것으로, 여성보다 남성에게 3-4배 더 많이 나타나며 주로 30-50대(평균 36세)에서 발병하는데, 알코올 섭취와 스테로이드 복용이 주요 원인으로 알려져 있습니다.

코로나 팬데믹이 발생하면서 전 세계적으로 대퇴골두 골괴사 환자 수가 급증했습니다. 이는 코로나 감염으로 인한 급성호흡기증후군 환자가 치료를 위해 처방·복용한 스테로이드 약물의 영향이 큰 것으로 생각됩니다. 전 세계에서 2천만 명 가량의 대퇴골두 골괴사 환자 중 약 8백만 명 이상이 중국에서 발생했는데, 메르스, 사스, 코로나와 같은 질병 발병에 따른 스테로이드 복용에 원인이 있다고 생각됩니다.

대퇴골두 골괴사는 증상을 느끼고 뼈가 완전히 무너지는 데에 약 10.7개월이 걸리는 진행성 질병으로, 현재로서는 자신의 뼈를 제거하고 인공관절로 교체하는 것 외에는 치료법이 없는 실정입니다. 인공관절의 수명이 15-20년 정도이고 재수술이 어려워 젊은 환자들이나 발병 초기 환자들의 뼈를 보존하는 것이 대단히 중요합니다.

혈액순환 역시 이 질병의 원인이 될 뿐만 아니라 동시에 골을 재생시키는 데에 큰 도움이 될 수 있습니다. 이런 이유로 예전에는 괴사 조직을 제거하고 혈액순환을 높이며 압력을 낮추는 골감압술이 많이 시행되었으나 장기적인 효과에 대한 의구심으로 현재는 시행하지 않는 추세입니다. 환자의 골감압과 함께 자신의 골수를 이식하는 시도도 있었지만 이식된 세포의 품질이나 세포 수의 표준화, 그리고 이식된 세포의 운명이 명확하지 않아서 효과를 평가하기 어려워 부정적인 의견이 많습니다.

우리가 개발한 CF-M801은 어린 탯줄(donor)에서 추출한 동종세포로, 이를 골모전구세포로 분화시켜 골형성능과 혈관형성능의 두 가지 기능을 동시에 가지고 있습니다. 이러한 특징으로 대퇴골두 골괴사에 대해 강력한 치료 효과가 기대됩니다.

CF-M801은 면역억제제가 필요 없는 동종 치료제로, 동결형으로 제공될 수 있어 사용 편의성이 높은 치료제입니다.

뼈 질환은 괴사가 빠르게 진행되거나 골절의 경우 응급 상황이 많습니다. 특히 다기관(multi-center) 임상 시 품질 관리가 용이해야 합니다. 우리가 개발한 최종 세포치료제(drug product)는 동결형으로 제공되어 사용자의 편의성을 높이고 Ready-to-Use가 가능하도록 설계하였습니다.

이를 위해 동결 관련 다양한 요소기술들, 즉, 의약품 등급의 동결부형제, 동결바이알, 동결박스를 자체 개발하여 특허와 의료기기 인증을 받은 바 있습니다.

골형성 세포를 동종이식하기 위해서는 면역반응(GvHD)이 없음을 입증해야 합니다. 동물유효성 시험은 이종이식 기반이라 이종반응이 동종반응과 동일한 지에 대한 확인이 필요합니다. 따라서 동물의 syngeneic model을 만들어, 즉, 쥐와 개, 말에서 사람과 똑같은 방식으로 각 동물의 동종 탯줄을 분리하여 3D CEFO골분화된 세포를 각 동물의 골절모델에 이식하였습니다. 그 결과 면역억제제가 필요 없고, 면역반응이 없으며, 재생 효과가 있음을 확인했습니다.

이종이식은 동종이식보다 거부반응이 더 심하여 면역억제제 투여가 반드시 필요한데, 면역억제제 자체가 재생에 방해가 되었습니다. 즉, 이종모델은, 면역안전성은 물론 유효성 검증에도 한계가 있음을 알게 되었습니다. 아울러 많은 batch의 탯줄에서 혼합림프구반응(Mixed Lymphocyte reaction)으로 면역반응이 없음도 확인하였습니다. 이런 결과를 근거로 면역억제제를 투여하지 않는 임상1상의 프로토콜을 설계할 수 있었습니다. 이식 세포의 HLA typing을 실시하고, 세포이식 후 환자의 혈액을 채취하여 항체생성 유무를 확인한 결과, 9명의 환자 중 세포치료제와 관련한 항체가 생긴 예는 한 건도 없었습니다.

임상 1상에서는 약물과 세포치료제 관련 부작용이나 이상반응이 없는 것을 확인하였고, 탐색적 유효성을 통증지표(VAS)와 관절의 기능지표(WOMAC, HHS), 방사선 이미지(X-ray, MRI)로 골괴사 부위의 변화를 추적관찰하여, 대조군이 없고, 환자 수가 적다는 한계에도 불구하고 세포치료제의 유효성과 농도-의존성을 확인했습니다. 이 결과를 바탕으로 임상 2상을 설계하여 현재 승인과정에 있습니다.

세포치료제 개발연구는 환자들의 삶을 바꿀 수 있다고 자부합니다.

우리는 대퇴골두 골괴사 치료에서 한 걸음 나아가 고관절 골절 (Hip Fracture, HF)과 비전형대퇴골절(Atypical Femoral Fracture, AFF)에 적용할 세포치료제를 개발하고 있습니다. 놀랍게도, 이 두 질환은 골다공증약인 Bisphonate 복용으로 효과와 부작용을 동시에 보여주고 있습니다. 예를 들어 Bisphonate를 3년 복용하면 아시아인에서, 인구 1만명 당 91명의 고관절 골절을 예방할 수 있지만, 동시에 9명의 비전형대퇴골절이 발생합니다. 또 다른 적응증인 척추유합, 지연유합과 불유합, 골암, 치조골 재생으로 세포치료제 개발을 확대해 나갈 예정입니다.

세포치료제는 연구이후의 개발-생산-품질관리까지 seamless로 연속성을 갖고 개발되는 것이 가장 중요합니다. 우리는 이후 환자의 몸에 이식되어 얼마나 오래 살아남는지, 어떻게 작용하는지, 그리고 효과를 극대화하는 방법에 대해 끊임없이 연구합니다. 임상 2상에 대비하여, 세포의 해동 및 해동 후 기능 유지를 최적화하기 위해 끊임없이 탐색 중입니다. 대퇴골두 골괴사나, 고관절 골절, 대퇴골절, 척추유합은 공통적으로 정확히 병변 부위로 세포치료제를 이식할 수 있는 질병이란 점에서 기대가 큽니다. 연구실로 배달된 환자분들의 편지를 보면서, 우리들의 연구가 환우분들의 삶을 바꿀 수 있는 희망의 치료제로 개발할 수 있다는 사명감을 느끼며 더욱 노력하겠습니다.

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